IGC2024专访 | 基因治疗的曙光：廖成博士剖析基因治疗的临床进展与策略

Original IGC组委会商图药讯

2024-10-17

IGC2024 | 会前专访系列

-IGC 2024-引言IGC 2024

近期，瑞宏迪医药的RGL-193-AAV双基因药物在帕金森病治疗领域取得了显著的突破，克服了技术难点，实现了精准的颅内给药，减少了不良反应。同时，瑞宏迪医药在mRNA基因治疗领域也迎来了重要里程碑，其RGL-2102 mRNA治疗性药物针对严重下肢缺血的治疗，已成功获得国家药品监督管理局的临床试验批准。

第八届IGC免疫基因及细胞治疗大会即将于9月6-7日在北京召开，大会特设“免疫细胞治疗创新研发”专场。由此，IGC组委非常荣幸在会前邀请到来自江苏恒瑞医药股份有限公司，副总经理；瑞宏迪医药有限公司，董事长，廖成博士，分享他在基因治疗领域的最新进展、面临的挑战以及未来的发展方向。

采访嘉宾：廖成，江苏恒瑞医药股份有限公司，副总经理；瑞宏迪医药有限公司，董事长

恒瑞医药副总经理，瑞宏迪医药董事长。带领团队从头开发超过30个新药分子，包括多个潜在first in class的分子。领导申请国内专利82项，国际专利30项，参与修订伴随诊断行业指导原则，并为卡瑞丽珠单抗、吡咯替尼、氟唑帕利、达尔西利等创新药的顺利上市做出突出贡献。带领团队搭建了拥有自主知识产权的AAV基因治疗和mRNA脂质体药物平台，研发管线聚焦神经、眼科、代谢、罕见病、心血管、肿瘤、疫苗等临床需求大、市场发展前景广的领域，多个产品已进入临床开发阶段。

01

Q
IGC 组委会

廖博士，在基因治疗这一迅速发展的领域，您如何看待当前和未来的发展趋势？在众多创新技术中，哪些技术或研究方向您认为最具潜力，有望为治疗重大疾病带来革命性的改变？

A
廖成博士

基因治疗是一种具有巨大潜力的治疗手段，它可以针对一些难以用传统药物或手术治疗的疾病，如遗传性疾病、癌症、神经退行性疾病等。基因治疗的发展经历了几个阶段，从最初的概念探索，到第一例人类临床试验，再到第一个基因治疗药物的上市，以及近年来的技术创新和市场扩张。目前，全球已有数十种基因治疗药物获得批准或紧急使用授权，涵盖了多个疾病领域和多种基因治疗类型。当然，基因治疗也面临着一些挑战和难题需要我们不断去优化去解决，如安全性、有效性、稳定性、成本、规模化生产、伦理法律等。

从事基因治疗研究多年，我最大的感受就是这个领域里每种技术都有它的优势和缺点，没有哪个技术或平台可以取代其他。比如AAV和mRNA，前者可以长时间表达，而后者只能维持几天。如果想治疗loss-of-function类型的罕见病，AAV一定是首选；但对于某些再生性靶点或基因编辑类适应症，mRNA在提供足够药效的同时还能保证更好的安全性。同理，mRNA领域炒了多年的环状mRNA或者自复制mRNA，也并不是传统非复制mRNA技术的替代者，而更多是一种互相弥补不足的关系。总结来说，只有能够充分了解一个技术的优势和缺点，并找到合适的适应症加以开发，才能最大程度的开发出该技术的潜力。这也是瑞宏迪同时布局了AAV、mRNA、基因编辑、细胞治疗等多个平台的原因。

02

Q
IGC 组委会

廖博士，瑞宏迪医药的RGL-193-AAV双基因药物在帕金森病治疗领域取得了突破性进展，我们在开发高效的双AAV载体基因治疗药物过程中克服了哪些挑战？在制造工艺和临床研究上有哪些创新之举和开发计划？

A
廖成博士

目前帕金森病致病机理不清，存在多种假说，并没有确认的基因靶点，没有可以治愈的药物，只能控制症状，大部分是靠增强多巴胺活力或补充外源性多巴胺来进行症状减轻治疗，而多巴胺类药物随着帕金森疾病的持续进展，用药剂量越来越高，同时多巴胺类药物伴随的腹背痛、便秘、恶心、腹泻、失眠和低血压等副作用越发严重。目前PD临床阶段的基因治疗多数基于AADC这个靶点，从临床药效来看，降低了多巴胺的依赖性，减少了服用量，“开“时间延长等方面表现出一定药效，但是随着疾病进展，药效逐渐降低。

基于目前PD基因治疗药物现状，我们从立项之初，就明确了我们的PD基因治疗药物，要在提高左旋多巴的转化效率，降低使用药物剂量及剂量相关的不良反应的基础上，同时去修复受损的多巴胺能神经元，以达到延缓疾病进展及减少口服抗帕金森药物剂量的效果。

一直以来鲜有双基因AAV治疗药物进入临床，主要是因为双基因AAV治疗药物面临以下的技术难点：1.在AAV非常有限的载体容量下，如何引入双基因表达框架；2.如何避免表达框架之间的互相干扰；3.双靶点功能的主次协调，表达强度比列如何控制，才能保证双基因行使功能的同时，不会产生副作用。这些都是RGL193项目在开发的过程中克服的技术难点。

在临床方面，我们也有很大的创新之处。首先是给药方式。帕金森病基因治疗过程中，如何精准地把药物递送到颅内的目标神经核团，且对手术路径周围的脑组织不造成刺激损伤，是确保治疗有效性和安全性的关键问题。我们对国外同类研究的手术给药方式以及国内功能神经外科的临床实践及手术条件做了充分调研之后，发现欧美国家在帕金森病基因治疗上现有的给药系统，包括手术机器人辅助定位、术中实时核磁引导下给药等在短时间内并不适用于国内普遍的临床实践，同时，国内已有的颅内穿刺器械无法满足该研究的临床需求，容易造成药液回流、组织损伤等不良反应。为了实现精准、稳定、减少回流的这一给药目标，同时兼容国内功能神经外科普遍使用的Leksell立体定向定位系统，恒瑞医疗自主研发了一款拥有对流增持给药技术（Convection-enhanced delivery，CED）的颅内软管给药装置。这套柔性导管依靠压力梯度来输送药液，能够以几乎恒定的浓度持续给药。对流增强特性能有效辅助药液在颅内围绕给药靶点同心圆分布，将药物精准释放至目标区域，减少回流造成的异位刺激等不良反应，柔性导管可以有效减少导管对脑组织可能造成的损伤。该装置已经完成一系列的检验及试验，安全性和有效性得到了验证，这是我们在RGL-193临床研究中的一项重要创新举措。

其次，我们在制定临床研究方案的过程中与国内神经退行性疾病领域的临床权威专家做了充分的讨论和深度合作，在《国家医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》的指导下，通过研究者发起的临床研究进行早期概念验证和临床创新转化，这一过程非常有效地为注册临床试验克服研究过程中可能遇到的问题和难点，毫无疑问这对于注册临床研究的开展有重要的意义。同时，我们在制定临床研发计划及IND申报之前，与国家药监局进行必要的沟通咨询，对于临床研究设计中的关键点都进行了充分的沟通，获得CDE的关键反馈，这也是非常重要的一个环节。我们会在整个临床开发过程中与监管部门保持密切的交流，确保临床开发的规范性和高效。

03

Q
IGC 组委会

廖博士，瑞宏迪医药在您的带领下mRNA基因治疗和AAV基因治疗IND全面开花。我们的mRNA药物的技术特点有哪些？我们在mRNA基因治疗领域取得了哪些方面的进展？在适应症的选择和临床开发上有哪些考量和策略？

A
廖成博士

我们研发团队在2019年就开始布局mRNA-LNP技术平台，经过几年的打磨，形成了具备自主专利创新的mRNA载体技术平台和LNP递送平台。

目前公司的mRNA载体技术平台包含线性mRNA、环状mRNA、自复制RNA三大载体。线性mRNA载体利用高通量筛选平台和Code Optimize算法，实现特定组织高效表达，提高胞内外mRNA稳定性。环状mRNA平台基于独有专利的核酶改造技术和卷积神经网络网络学习，筛选出可高效环化的结构和针对特定组织的高效表达IRES元件。我们会根据不同的应用需求，结合不同载体的技术特点，选择最匹配的mRNA载体。LNP递送平台方面，针对多个组织（肌肉、肝、肺、脾等），开发了高效递送的LNP分子，同时靶向递送技术方面，我们建立了脂质分子靶向和抗体偶联靶向两种技术工艺，确保mRNA药物能高效、精准、低脱靶地递送到靶组织，甚至是靶细胞。

依托公司自有专利递送系统和mRNA载体平台，我们广泛布局了肿瘤疫苗、传染病疫苗、以及蛋白替代疗法。其中比较值得一提的是蛋白替代疗法注射用RGL-2102，这是一款潜在best-in-class用于治疗严重下肢缺血的mRNA治疗性药物，给药后可在体内翻译得到目的人源蛋白，目前全球范围内尚无该 mRNA蛋白替代药品的临床研究。RGL-2102有望促进下肢缺血性疾病患者缺血下肢血管新生，建立侧枝循环，改善缺血区域的血流灌注，从而为传统治疗无效、无法进行手术或血管内治疗的下肢缺血性疾病患者带来潜在获益，使这部分患者有机会获得新的治疗选择，延缓疾病进程，改善患者生存质量，降低截肢或死亡风险。该项目已于2024年4月获得国家药品监督管理局药物临床试验批准通知书，这也是国内第一张mRNA治疗性药物临床批件。目前RGL-2102已于国内多个医院启动临床一期实验。

04

Q
IGC 组委会

廖博士，您在医药行业拥有卓越的领导力和创新能力，成功领导团队研发出一系列具有突破性潜力的新药分子。回顾您的职业旅程，您认为哪些核心要素对于激发医药行业的创新动力和持续进步至关重要？同时，面对当前医药行业的发展态势，您认为我们应如何把握机遇，应对挑战，以实现行业的长远发展？

A
廖成博士

医药行业是一个高度科学的、竞争激烈的、不断变化的领域，要在这个领域取得创新的成果，我觉得需要具备以下几个核心要素：首先肯定是要以科学性为先。医药创新的基础是科学的理论和方法，只有对生命科学的基本原理和最新进展有深入的了解和掌握，这样才能开发出安全有效的新药。其次是要保持对市场和社会的敏锐洞察，能够发现和捕捉医药领域的新趋势和新需求，能够预见和应对潜在的风险和机会；同时能够不断地提出新的问题和假设，能够勇于尝试和验证新的思路和方案，能够从失败中汲取经验和教训，能够不断地学习和进步。最后，医药创新的目标是满足和改善临床需求和效果，必须能够以患者为中心，关注和解决临床的痛点和难点，提高和优化临床的效率和质量，创造和提升临床的价值和影响。

为了实现行业的长远发展，我觉得主要就是要跟得上技术的进步，把握的住市场的变化，以临床需求为导向，开发新药好药，提升药品的可及性。

05

Q
IGC 组委会

廖博士，瑞宏迪医药在基因治疗领域这一突破性进展尤为引人注目。在未来五年内，您计划瑞宏迪医药在基因治疗领域实现哪些关键里程碑，您有哪些战略性的规划和考量？

A
廖成博士

瑞宏迪过去几年通过在技术平台的不断积淀和选择差异化适应症方面的努力，在今年正式成为了一家临床阶段的创新型公司，算是走稳了第一步。未来几年，首先当然是希望头部管线能获得不错的临床PoC数据。同时，瑞宏迪肯定还是会秉承开发具有全球FIC或BIC潜力药物的初衷，拓展更丰富的研发管线，推动更多药物进入临床，建立先进、完备的研发、临床开发与生产体系，坚定的发展新质生产力，为社会提供有效、安全、老百姓用得起的基因治疗药物。

感谢廖成博士的解答，他还将受邀出席9月6-7日于北京举办的IGC 第八届免疫基因及细胞治疗大会 发表关于“AAV基因治疗中枢神经系统疾病的进展与挑战”的精彩演讲，让我们敬请期待！

IGC 2024

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IGC 2024（第八届免疫基因及细胞治疗大会）将再度于北京国际会议中心升级启航！今年IGC将从12大细分论坛出发，探讨CGT热点赛道的投融策略、前瞻技术、创新疗法研发、领先转化、先进CMC、国内外申报策略，促进国内外产学研医的深入交流与合作，加快中国免疫治疗、基因治疗及细胞治疗的产业转化！